Sinergia tra Finerenone ed Empagliflozin: risultati promettenti dallo studio CONFIDENCE

Introduzione

Le persone affette da malattia renale cronica (CKD) e diabete mellito di tipo 2 (T2D) presentano un aumentato rischio di sviluppare malattie cardiovascolari e insufficienza renale. Il trattamento attuale di questi pazienti prevede l’impiego di bloccanti del sistema renina-angiotensina (ARB), agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1), inibitori del trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2i), finerenone (antagonista dei recettori mineralcorticoidi non steroideo). Queste terapie hanno l’obiettivo di ridurre il rischio di progressione della malattia renale cronica e di complicanze cardiovascolari. Le evidenze a supporto dell’inizio simultaneo di farmaci SGLT2i e finerenone, nei pazienti con CKD e T2D sono attualmente limitate. Lo studio di Agarwal et al., 2025, recentemente pubblicato su The New England Journal of Medicine, si è posto come obiettivo di valutare se l’avvio concomitante della combinazione empagliflozin-finerenone determini una riduzione del rapporto albumina-creatinina urinaria (UACR, urine albumin-to-creatinine ratio) superiore alla monoterapia con ciascun farmaco e di analizzarne il profilo di sicurezza.

Metodi

CONFIDENCE (Combination Effect of Finerenone and Empagliflozin in Participants with Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes Using a Urinary Albumin-to-Creatinine Ratio Endpoint) è uno studio internazionale, randomizzato, in doppio cieco, che ha confrontato finerenone ed empagliflozin in monoterapia o in combinazione, in pazienti con CKD (tasso di filtrazione glomerulare stimato [eGFR] compreso tra 30 e 90 ml/min/1,73 m²), albuminuria (UACR compreso tra 100 mg e ≤5000 mg/g) e T2D. L’endpoint primario era la variazione relativa, rispetto al basale, dell’UACR dopo 180 giorni. È stata inoltre valutata la sicurezza dei trattamenti. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale, con un rapporto 1:1:1, a ricevere finerenone 10 o 20 mg/die (con placebo abbinato a empagliflozin), empagliflozin 10 mg/die (con placebo abbinato a finerenone), oppure la combinazione dei due farmaci. Tutti i pazienti erano già in trattamento, al basale, con un farmaco ACE-inibitore o con ARB.

Risultati principali

Dal 23 giugno 2022 al 14 agosto 2024, sono stati sottoposti a screening 1.664 partecipanti, dei quali 818 sono stati randomizzati a uno dei tre gruppi di trattamento in studio, di questi 800 pazienti (età media 66 anni, 25% donne) sono stati inclusi nell’analisi di efficacia: 264 nel braccio finerenone in monoterapia, 267 nel braccio empagliflozin in monoterapia e 269 nel braccio di terapia combinata finerenone + empagliflozin. Al basale, l’UACR era simile nei tre gruppi di trattamento; il valore mediano era pari a 579 (intervallo interquartile: 292-1092) tra i partecipanti con dati disponibili (265 nel gruppo combinato, 258 nel gruppo finerenone, 261 nel gruppo empagliflozin).
Al giorno 180, il gruppo trattato con terapia combinata ha mostrato una riduzione mediana del 52% dell’UACR rispetto al basale, significativamente superiore rispetto a quella ottenuta da ciascun farmaco in monoterapia. In particolare, la riduzione dell’UACR è stata del 29% rispetto a finerenone (P<0,001) e del 32% rispetto a empagliflozin (P<0,001). (Fig.1)
Dopo l’interruzione della terapia, i livelli di UACR sono risaliti ma sono rimasti inferiori al basale nei gruppi combinazione e finerenone. Nessuno dei trattamenti, in monoterapia o combinazione, ha determinato eventi avversi inattesi.
Casi di ipotensione, danno renale acuto e iperkaliemia con conseguente interruzione del farmaco non sono risultati frequenti.

Fig.1. Rapporto tra le medie stimate tramite il metodo dei minimi quadrati (LS means) della variazione dal basale dell’UACR, nella popolazione inclusa nell’analisi di efficacia.

Conclusioni

Lo studio fornisce informazioni clinicamente rilevanti sull’efficacia e sulla sicurezza della terapia combinata empagliflozin e finerenone. La variazione di UACR nell’arco di sei mesi è considerata un importante biomarker di progressione delle complicanze cardiovascolari e renali associate al diabete di tipo 2.
Lo studio CONFIDENCE rappresenta il primo trial randomizzato volto a testare l’ipotesi che l’avvio precoce e simultaneo della terapia con finerenone ed empagliflozin consenta una riduzione del 52% circa di UACR, con riduzioni rilevanti osservate a due settimane, rispetto alla somministrazione di ciascun farmaco in monoterapia. È importante sottolineare che la terapia combinata è risultata ben tollerata, senza evidenza di segnali di sicurezza imprevisti o inattesi.
Questi risultati supportano un cambio di paradigma verso un intervento precoce su due vie patogenetiche nella gestione della malattia renale cronica e del diabete di tipo 2 offrendo ai clinici una nuova strategia evidence-based per ottimizzare gli outcome in una popolazione ad alto rischio di complicanze renali e cardiovascolari. Inoltre, tale riscontro valorizza indirettamente le strategie terapeutiche che maggiormente si associano alla riduzione dell’albumina urinaria, a conferma del loro provato beneficio in termini di protezione cardiovascolare e renale.