La gestione farmacologica dello stato epilettico

La più recente definizione di Stato Epilettico (SE) nasce dalla considerazione che la maggior parte delle volte le crisi epilettiche sono eventi che si autolimitano nel tempo non richiedendo trattamenti in urgenza¹. Al contrario, lo SE dovrebbe essere considerato come una condizione patologica in cui si verifica il fallimento dei meccanismi che di solito portano a termine una crisi epilettica¹ o in cui subentrano dei meccanismi nuovi per cui la manifestazione epilettica diventa oltremodo prolungata.²
Partendo da questo concetto, risulta dunque fondamentale intervenire il più precocemente possibile con un trattamento ad hoc per “spegnere” l’attività elettrica incontrollata continua.¹ Pertanto, nella nuova definizione di SE, sono stati identificati due time point.²

1. t1, tempo entro il quale bisogna intervenire farmacologicamente, altrimenti la crisi può essere considerata continua;
2. t2, momento oltre il quale subentra il rischio di conseguenze a lungo termine a livello del sistema nervoso centrale (tra cui il danno e la morte neuronale, deficit funzionali, alterazioni dei network neuronali), dato che l’attività elettrica cerebrale è persistente.
   

t1 e t2 differiscono a seconda del tipo di SE, come mostrato nella Tabella 1.

Tabella 1. Definizione di t1 e t2 a seconda del tipo di SE (adattato da Trinka et al. A definition and classification of status epilepticus--Report of the ILAE Task Force on Classification of Status Epilepticus. Epilepsia. 2015).

Non è obiettivo di questo focus trattare l’epidemiologia e le cause dello SE, essendo il tema in oggetto rappresentato dalla gestione farmacologica dello SE.
Il trattamento farmacologico dello SE dovrebbe essere iniziato il più precocemente possibile per prevenire le possibili sopracitate conseguenze a lungo termine a livello cerebrale¹ e per evitare che si passi attraverso le varie fasi dello SE sino alla condizione di SE super-refrattario (Figura 1).

Figura 1. Decorso clinico dello SE (adattato da Trinka et al. 25 years of advances in the definition, classification and treatment of status epilepticus. Seizure. 2017).

Prima linea di trattamento farmacologico dello stato epilettico

Sulla base di trial randomizzati condotti in passato,^3-5 il trattamento di prima linea dello SE è rappresentato dalle benzodiazepine (BDZ), come diazepam, lorazepam e midazolam.¹.
Le BDZ sono disponibili in diverse formulazioni, alcune delle quali (rettale, intramuscolare, intranasale, buccale) ne permettono anche l’utilizzo domiciliare.¹ Nel recente settembre 2020,⁶ l’Agenzia Italiana del Farmaco ha approvato, mediante compilazione di apposito piano terapeutico con validità massima di 12 mesi, l’utilizzo del midazolam oromucosale (che in precedenza era ad esclusivo appannaggio della popolazione pediatrica in caso di crisi ripetute e/o prolungate) anche nei soggetti con >18 anni d’età. In merito alle BDZ somministrate per vie diverse da quella endovenosa (e.v.) o rettale, diversi studi ne hanno valutato l’efficacia e la rapidità d’azione, sebbene la somministrazione e.v. di midazolam, lorazepam e diazepam rimanga il gold standard nel setting ospedaliero.⁷ A dire degli autori di una recente review,⁸ ad esempio, mettendo a paragone il midazolam somministrato per via intranasale con quello somministrato per via e.v. o rettale in una popolazione pediatrica, la via nasale permetterebbe di risparmiare tempo nella somministrazione della BDZ, soprattutto se consideriamo il tempo necessario per la preparazione della soluzione e.v. o per il confezionamento di un accesso venoso o se teniamo presenti fattori paziente-correlati, come per esempio l’assunzione di una particolare posizione o l’imbarazzo sociale che possono essere legati alla somministrazione del midazolam per via rettale.⁸ Gli autori asseriscono che l’efficacia del midazolam è uguale indipendentemente dalla via di somministrazione.⁸
Nella Tabella 2 sono riassunte le possibili vie di somministrazione delle BDZ e la loro rapidità nel terminare una crisi epilettica.⁷ Le BDZ sarebbero in grado di terminare lo SE in circa 2/3 di tutti i pazienti,⁹ esercitando la loro azione antiepilettica attraverso i recettori GABA A con conseguente aumento della conduttanza dei canali del cloro e conseguente iperpolarizzazione neuronale.⁹

Tabella 2. Riassunto delle modalità di somministrazione, rapidità d’azione e vantaggi delle BDZ nello SE (adattato da Kienitz R et al. Benzodiazepines in the Management of Seizures and Status Epilepticus: A Review of Routes of Delivery, Pharmacoki- netics, Efficacy, and Tolerability. CNS Drugs. 2022).

Stato epilettico definito

Come sottolineato dal Position Paper sullo SE convulsivo della Lega Italiana contro l’Epilessia, in Italia per il trattamento dello SE definito hanno l’indicazione solo la fenitoina e il fenobarbitale (quest’ultimo peraltro ha indicazione solo come terapia di seconda istanza, in caso di insuccesso della fenitoina nello SE definito).⁹ Per citare lo stesso position paper,“...la situazione regolatoria italiana contrasta quindi con l’uso comune e con gli attuali dati di letteratura, che hanno visto pubblicazioni scientifiche dimostrare una possibile efficacia e tollerabilità almeno sovrapponibile anche per altri farmaci”. Circa il 40% dei pazienti con SE convulsivo non risponde al trattamento di prima linea con le BDZ.¹⁰ Tale condizione viene definita SE definito e numerosi studi hanno riportato risultati incoraggianti oltre che per la fenitoina e il fenobarbital (il cui uso è autorizzato in Italia) anche per valproato, levetiracetam, lacosamide, senza che vi sia evidenza di classe I per nessuno di essi.¹⁰ Al fallimento della fenitoina quindi la maggior parte dei pazienti è trattato off label e la scelta di quale farmaco anticrisi utilizzare ricade sul clinico, con le conseguenze medico-legali del caso.¹⁰

In un trial multicentrico, in doppio-cieco, randomizzato-controllato, chiamato ESETT (Established Status Epilepticus Treatment Trial), che ha visto coinvolti 58 reparti d’emergenza Americani tra il 2015 ed il 2018, è stata valutata l’efficacia e la tollerabilità di levetiracetam, fosfenitoina e valproato nello SE convulsivo definito (dunque refrattario alle BDZ) in pazienti con > 2 anni d’età.¹¹ Dei 462 soggetti arruolati, 225 erano bambini (sino a 17 anni), 186 adulti (18–65 anni) e 51 anziani (> 65 anni); 76 bambini e 2 adulti si sono aggiunti in una fase successiva dello studio.¹¹ La dose dei farmaci anticrisi scelti era relazionata al peso corporeo secondo le seguenti posologie: 60 mg/Kg per il levetiracetam (max 4500 mg), 20 mg PE (fenitoina equivalenti) per kg di fosfenitoina (max 1500 mg PE), 40 mg/kg di valproato (max 3000 mg), tutti somministrati per via e.v. in 10 minuti. L’outcome primario di efficacia è stato definito come assenza di crisi clinicamente evidenti con miglioramento della responsività del paziente a 60 minuti dall’inizio dell’infusione del farmaco senza necessità di ricorrere ad altra terapia; mentre l’outcome primario di tollerabilità era rappresentato dalla occorrenza di uno stato ipotensivo o di una aritmia cardiaca fatali durante il trattamento. Complessivamente, gli autori non hanno trovato differenze in termini di effectiveness tra i tre gruppi d’età (bambini, adulti, anziani). Infatti, in tutti e tre i sottogruppi l’effectiveness registrata entro 1 ora dall’interruzione dello SE era del 50% per tutti e tre i farmaci anticrisi presi in esame.¹¹ La frequenza degli eventi avversi non differiva con l’età ed il tipo di farmaco.¹¹

Stato epilettico refrattario

Nel 31–43% dei casi di SE definito non è possibile ottenere il controllo dello SE con i farmaci anticrisi suddetti.¹⁰ Si parla in questo caso di SE refrattario, il quale richiede l’utilizzo di anestetici e.v. come il tiopentale, midazolam, ketamina e propofol, la cui gestione è prettamente rianimatoria. Al momento non vi è evidenza di superiorità di un farmaco da utilizzare in questa fase rispetto ad un altro, data la rarità di questa condizione e la difficoltà di effettuare trial randomizzati in questo setting.⁹ Pertanto, la scelta del farmaco dipende dalle caratteristiche del paziente, dalla sua disponibilità, dall’esperienza e della scelta del clinico.⁹ Considerato che la maggior parte dei farmaci usati in questa fase sono somministrati per via e.v. continua, un monitoraggio EEG prolungato sarebbe utile poiché lo SE convulsivo può evolvere in SE non convulsivo e per titolare il/i farmaco/i scelto/i sino ad ottenere la cessazione dell’attività elettrica cerebrale o un quadro
di burst-suppression, come suggeriti dagli esperti.⁹ L’infusione continua dovrebbe essere mantenuta per 24-48 h (sebbene una finestra ridotta di 12 h sia possibile) e il tapering del farmaco dovrebbe avvenire lentamente (in genere si dimezza la velocità di infusione ogni 1-2 h in relazione all’attività elettrica e al quadro clinico del paziente).⁹ Dunque, secondo il Position Paper sullo SE nell’adulto della Lega Italiana contro l’Epilessia del 2020,⁹ la scelta del farmaco da somministrare dovrebbe essere fatta caso per caso. Gli autori sostengono che il midazolam è probabilmente da preferirsi come prima scelta in monoterapia o in combinazione con il propofol; anche la ketamina può essere utilizzata nelle fasi iniziali, soprattutto in caso di ipotensione arteriosa. Considerato il basso profilo di sicurezza e tollerabilità, il tiopentale viene invece sconsigliato come primo approccio terapeutico e sarebbe da riservare a casi gravi di SE refrattario.⁹ Sicuramente, poiché il trattamento di queste due ultime forme di SE richiede l’infusione e.v. continua di farmaci, ciò non è esente dall’incremento della mortalità.¹²

Stato epilettico super-refrattario

Se lo SE refrattario persiste dopo 24 h dalla somministrazione degli anestetici e.v. o si ripresenta dopo la loro sospensione, viene definito
SE super-refrattario.¹⁰ Tutti i farmaci utilizzati in tale condizione non hanno sufficiente evidenza (livello U) e non sono approvati per tale indicazione in Italia.⁹ L’evidenza scientifica disponibile al momento si limita a case report/case series o a casi aneddotici. Tra i farmaci utilizzati si annoverano il perampanel, il topiramato, il brivaracetam, la lidocaina, l’isoflurano e il desflurano, il magnesio, i corticosteroidi ed altri agenti immunomodulanti, la dieta chetogena, l’ipotermia, trattamenti neurochirurgici e di neurostimolazione (per esempio, lo stimolatore del nervo vago, la stimolazione magnetica transcranica, eccetera).
Nella Figura 2 sono riportati le posologie, vie di somministrazione e velocità di infusione dei trattamenti farmacologici di I, II e III linea nello SE con il loro livello di evidenza.⁹

Figura 2. Trattamento dello stato epilettico nelle sue varie fasi cliniche (adattato da Minicucci et al. Management of status epilepticus in adults. Position paper of the Italian League against Epilepsy. Epilepsy Behav. 2020). Indica i farmaci che in Italia non hanno la autorizzazione all’uso nello SE