Prevenzione della malattia cardiovascolare nella pratica clinica: Linee Guida 2021 della European Society of Cardiology

Introduzione

La presente edizione delle Linee Guida della European Society of Cardiology (ESC) sulla prevenzione della malattia cardiovascolare è stata sviluppata con l’intento di supportare i clinici nel loro quotidiano contributo per ridurre l’impatto della malattia cardiovascolare aterosclerotica (MaCAs) nel singolo individuo e nella popolazione generale [1]. A tal fine, le principali e più rilevanti evidenze scientifiche disponibili sono state condensate in specifiche raccomandazioni la cui forza è stata sistematicamente classificata tenendo in considerazione la classe di raccomandazione (da I a III) ed il livello di evidenza (da A a C). Pur rimanendo una delle principali cause di morbidità e mortalità, l’incidenza della MaCAs si sta riducendo in alcuni Paesi europei, grazie all’identificazione ed al trattamento dei molteplici fattori di rischio. Questi ultimi possono essere identificati:

1. in assenza di una specifica strategia durante una visita clinica eseguita per altri motivi – aumenta il tasso di identificazione dei fattori di rischio con dubbio beneficio sugli effetti a lungo termine
   
2. o tramite una ricerca sistematica durante specifici programmi di valutazione – migliora la gestione dei fattori di rischio senza beneficio sugli obiettivi cardiovascolari. Tale valutazione dovrebbe comunque essere ripetuta ciclicamente (ogni 5 anni) e dovrebbe tenere in considerazione peculiari caratteristiche del singolo individuo come l’età, il sesso, l’etnia, il profilo di rischio e l’aspettativa di vita.
   
   

Fattori di rischio cardiovascolare

Colesterolo
L’accumulo di colesterolo LDL (C-LDL) e delle altre lipoproteine ricche di colesterolo all’interno delle pareti delle arterie costituisce il principio dell’aterogenesi e una delle principali cause di MaCAs. [2] Conoscere i valori ematici di C-LDL è di rilevanza clinica, in quanto sono associati in maniera direttamente proporzionale al rischio cardiovascolare; tale effetto non ha differenza di sesso. Il campione ematico per la misurazione del colesterolo può essere prelevato non a digiuno e la misurazione del C-LDL può essere diretta o calcolata. Il C-LDL calcolato deve, però, essere interpretato con cautela nei pazienti con sindrome metabolica, con diabete mellito o con ipertrigliceridemia. In questi casi, il colesterolo non-HDL [2] o l’apolipoproteina B rappresentano una valida alternativa, in quanto racchiudono le informazioni riguardanti tutte le lipoproteine aterogene. [2] Sebbene non siano stati ancora individuati degli specifici valori soglia, la presenza di alti valori di trigliceridi (> 150 mg/dL) e valori di C-HDL bassi o molto alti possono suggerire un aumentato rischio cardiovascolare.

Ipertensione arteriosa
È una delle principali cause di MaCAs, e l’aumento della mortalità è direttamente proporzionale ai valori di pressione arteriosa sistolica (PAS) e diastolica (PAD). [3] Tutti gli adulti dovrebbero essere valutati per la presenza di ipertensione arteriosa, ma la misurazione è raccomandata soprattutto negli individui a rischio (sovrappeso o con anamnesi familiare positiva). La classificazione dell’ipertensione arteriosa segue i criteri della recente Linea Guida ESC (I, C). [4] L’ipertensione arteriosa può essere diagnosticata mediante la misurazione occasionale in più di una visita – eccetto in presenza di ipertensione arteriosa stadio 3 e in pazienti ad alto rischio – (I, C) e/o mediante il monitoraggio ambulatoriale o domiciliare della pressione arteriosa (I, C). Tali misurazioni devono essere eseguite in maniera standard con strumenti validati. Nei pazienti con ipertensione arteriosa è indicata la visita clinica, l’esecuzione di esami di laboratorio e di un ECG a 12 derivazioni (I, B) per escludere potenziali cause di ipertensione secondaria, valutare la concomitante presenza di altri fattori di rischio per MaCAs e di danno d’organo bersaglio.

Diabete mellito
Nonostante spesso sia associato ad altri fattori di rischio, il diabete mellito ne rappresenta uno indipendente per MaCAs. [5] Sia il diabete mellito tipo 1 che tipo 2, ed il prediabete, sono associati ad un rischio di MaCAs raddoppiato e ad una riduzione dell’aspettativa di vita di 4-6 anni. Il rischio assoluto più alto si ha nei pazienti con danno d’organo bersaglio, mentre il rischio relativo è maggiore nei pazienti con insorgenza di malattia in giovane età e lievemente più alto nelle femmine che nei maschi. È raccomandato il raggiungimento di valori target di HbA1c < 7% nella maggior parte degli individui con diabete mellito tipo 1 o tipo 2 per ridurre il rischio di complicanze micro- e macro-vascolari (I, A).

Fumo di sigaretta
Il rischio cardiovascolare dovuto al fumo è maggiore nelle femmine che nei maschi, e nei fumatori con età < 50 anni, è 5 volte maggiore dei non fumatori. Il 50% dei decessi nei fumatori è legato al fumo e di questi la metà avviene per MaCAs. Mentre il tabacco senza fumo sembra essere associato ad un aumentato rischio cardiovascolare, le sigarette elettroniche sono probabilmente meno dannose, in quanto rilasciano nicotina senza la maggior parte dei prodotti chimici del tabacco.

Adiposità
Sia il BMI che la circonferenza addominale sono fortemente associate allo sviluppo di diabete mellito tipo 2 e di MaCAs.

Classificazione del rischio cardiovascolare

In linea generale, maggiore è il rischio assoluto di malattia cardiovascolare, maggiore è il beneficio assoluto derivante dal trattamento dei fattori di rischio e, quindi, minore il numero di pazienti da trattare per prevenire un evento cardiovascolare nel periodo di tempo. L’età costituisce il principale fattore influenzante il rischio di malattia cardiovascolare. Le femmine con un’età < 50 anni e i maschi con un’età < 40 anni generalmente hanno un basso rischio di malattia cardiovascolare a 10 anni; al contrario, le femmine con un’età > 65 anni e maschi con un’età > 75 anni hanno quasi sempre un alto rischio di malattia cardiovascolare a 10 anni. Tra queste due fasce di età il rischio di malattia cardiovascolare oscilla intorno ai valori soglia per l’inizio di un intervento. La classificazione del rischio di malattia cardiovascolare deve, inoltre, tenere conto delle caratteristiche del singolo individuo e cambia a seconda che esso sia apparentemente sano, abbia una MaCAs nota, il diabete mellito o una specifica patologia (insufficienza renale cronica o ipercolesterolemia familiare). Questa Linea Guida propone un approccio di intensificazione graduale del trattamento, in modo simile a quanto generalmente avviene nella pratica clinica. Tale approccio inizia con il raggiungimento degli obiettivi di prevenzione per tutti – indifferentemente dal rischio di malattia cardiovascolare – e prosegue con la stratificazione del rischio di malattia cardiovascolare e con la discussione con il paziente degli effetti benefici attesi e dei possibili effetti collaterali della terapia. Se una terapia viene iniziata, il paziente dovrà essere monitorato e il trattamento intensificato fino al raggiungimento degli specifici obiettivi terapeutici, tenendo conto dei benefici aggiuntivi, delle comorbidità, della fragilità e delle preferenze del paziente (Figura 1 e Tabella 1). La discussione del rischio cardiovascolare stimato e dei benefici del trattamento con l’individuo assume, quindi, una parte molto importante nella gestione dei fattori di rischio (I, C): soprattutto nella popolazione giovane, la stima del rischio e del beneficio a vita può essere di facile interpretazione e, quindi, utile nella comprensione del rischio stimato. Mentre il rischio a vita rappresenta una stima dell’età alla quale la probabilità di sviluppare un evento cardiovascolare o di morire è del 50%, il beneficio a vita è la differenza numerica tra l’età in cui ciò avverrebbe se la terapia fosse iniziata o in assenza di terapia.
Figura 1. Classificazione del rischio e strategia per l’intensificazione del trattamento nelle diverse categorie di individui. MaCAs, malattia cardiovascolare aterosclerotica. Adattata da Visseren FLJ et al, Eur Heart J 2021;42(34):3227-337.

Tabella 1. Obiettivi terapeutici per le diverse categorie di pazienti

C-LDL, colesterolo LDL; GLP1-RA, agonisti del recettore GLP1; iSGLT2, inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2; MaCAs, malattia cardiovascolare aterosclerotica; PAD, pressione arteriosa diastolica; PAS pressione arteriosa sistolica. Adattata da Visseren FLJ et al, Eur Heart J 2021;42(34):3227-337.
*Nei pazienti apparentemente sani con rischio cardiovascolare alto o molto alto e in quelli con MaCAs nota e/o con diabete mellito si raccomanda di instaurare un approccio terapeutico graduale tenendo in considerazione il rischio cardiovascolare, il beneficio del trattamento, i fattori modificatori del rischio, le comorbidità e la preferenza del paziente (I, C).
°Sono accettati valori più bassi di PAS se tollerati dal paziente. Bisogna comunque tenere conto della sicurezza e della tollerabilità del raggiungimento degli obiettivi terapeutici. Tali obiettivi terapeutici devono essere raggiunti in 3 mesi dall’inizio del trattamento farmaco- logico. Sono raccomandati valori di PAD < 80 mmHg in tutti i pazienti trattati (I, A).
§età > 40 anni testo

Individui apparentemente sani
Si definiscono apparentemente sani quegli individui senza MaCAs nota, diabete mellito, ipercolesterolemia familiare o gravi comorbidità. In questa categoria si raccomanda di effettuare la stima del rischio di eventi cardiovascolari fatali e non fatali (infarto miocardico e ictus) a 10 anni con l’algoritmo Systemic Coronary Estimation 2 (SCORE2) per gli individui con età < 70 anni e con l’algoritmo SCORE2-Older Persons (OP) negli individui con età ≥ 70 anni (I, B). In questi ultimi, la correlazione tra i fattori di rischio e la malattia cardiovascolare si attenua con l’avanzare dell’età, così come aumenta il rischio di morte per cause non cardiovascolari (rischi competitivi). Questi algoritmi tengono anche conto del Paese di appartenenza dell’individuo; sono stati, infatti, identificati 4 gruppi di rischio (basso, moderato, alto e molto alto) sulla base dei tassi di mortalità per causa cardiovascolare pubblicate dalla World Health Organization. Per stimare il rischio di eventi cardiovascolari a 10 anni bisogna inizialmente assegnare l’individuo al gruppo relativo al Paese di appartenenza; successivamente identificare il sesso, lo stato di fumatore e la classe di età (arrotondando per eccesso) ed, infine, selezionare la casella di pressione arteriosa e di colesterolo non-HDL corrispondente (Figura 2, pannelli A-D). Mentre le modifiche dello stile di vita, l’astensione dal fumo ed il raggiungimento di valori di pressione arteriosa < 160 mmHg sono raccomandate in tutti gli individui sani (Classe I), la successiva strategia terapeutica dipende dal rischio di malattia cardiovascolare stimato (Figura 3). In presenza di un rischio basso-moderato, il trattamento dei fattori di rischio generalmente non è raccomandato; con un rischio alto si dovrebbe considerare il trattamento dei fattori di rischio (IIa, C), mentre in presenza di rischio molto alto si raccomanda il trattamento dei fattori di rischio (I, C). Poiché l’età è il principale fattore di impatto sul rischio di malattia cardiovascolare ed i benefici di trattamenti duraturi sono maggiori nei giovani, le soglie di rischio per iniziare il trattamento sono più basse nei giovani (Tabella 2).

Figura 2. Algoritmi SCORE2 e SCORE2-OP. Pannello A: Paesi a basso rischio di malattia cardiovascolare Adattata da Visseren FLJ et al, Eur Heart J 2021;42(34):3227-337. Figura 2. Algoritmi SCORE2 e SCORE2-OP. Pannello B: Paesi a rischio moderato di malattia cardiovascolare Figura 2. Algoritmi SCORE2 e SCORE2-OP. Pannello C: Paesi ad alto rischio di malattia cardiovascolare Figura 2. Algoritmi SCORE2 e SCORE2-OP. Pannello D: Paesi a rischio molto alto di malattia cardiovascolare

Figura 3. Gestione terapeutica per gli individui apparentemente sani di età diversa. C-LDL, colesterolo LDL; PAS, pressione arteriosa sistolica. Adattata da Visseren FLJ et al, Eur Heart J 2021;42(34):3227-337.

Tabella 2. Classificazione del rischio cardiovascolare basate sugli algoritmi SCORE2 e SCORE2-OP negli individui apparentemente sani di diverse età
Adattata da Visseren FLJ et al, Eur Heart J 2021;42(34):3227-337.


Individui con MaCAs nota
Rientrano nella MaCAs diagnosticata clinicamente l’infarto miocardico acuto, la sindrome coronarica acuta, l’ictus ischemico o l’attacco ischemico transitorio (TIA), l’aneurisma dell’aorta, l’arteriopatia periferica, l’anamnesi di una pregressa rivascolarizzazione coronarica o di altre arterie. Per MaCAs documentata si intende l’evidenza di placche all’angiografia coronarica, all’ecocolordoppler carotideo (non un ispessimento medio-intimale) o alla TC delle coronarie. I pazienti con MaCAs nota devono essere considerati a rischio di malattia cardiovascolare alto o molto alto (I, A). Pertanto, l’astensione dal fumo di sigaretta, l’attuazione di uno stile di vita salutare ed il trattamento dei fattori di rischio sono raccomandati (I) in tutti i pazienti – STEP 1 – (Tabella 1). È raccomandata (I, B), inoltre, l’intensificazione del trattamento dei fattori di rischio per raggiungere gli obiettivi terapeutici – STEP 2 –, tenendo conto del rischio residuo a 10 anni di malattia cardiovascolare, del rischio cardiovascolare a vita e dei benefici del trattamento a vita, dei modificatori del rischio, delle comorbidità, della fragilità e della preferenza del paziente (Figura 1 e Tabella 1).

Individui con diabete mellito
I pazienti senza MaCAs nota o danno d’organo bersaglio grave:
• con insorgenza recente di malattia (< 10 anni) e con buon controllo glicemico sono da considerarsi a rischio moderato di malattia cardiovascolare;
• che non rispettano i criteri per rischio moderato, sono da considerarsi ad alto rischio di malattia cardiovascolare. I pazienti con MaCAs nota e/o con danno d’organo bersaglio grave [13] si devono considerare a rischio molto alto di malattia cardiovascolare.

L’astensione dal fumo di sigaretta, l’attuazione di uno stile di vita salutare e il mantenimento di valori di HbA1c < 7% sono raccomandati (I, A) in tutti i pazienti con diabete mellito – STEP 1 –. L’intensificazione del trattamento dei fattori di rischio – STEP 2 – è raccomandato (I, B) e deve tenere conto del rischio residuo a 10 anni di malattia cardiovascolare, del rischio cardiovascolare a vita e dei benefici del trattamento a vita, dei modificatori del rischio, delle comorbidità, della fragilità e della preferenza del paziente (Figura 1 e Tabella 1). La classificazione del rischio nei pazienti con diabete mellito tipo 1 può seguire gli stessi criteri usati per il diabete mellito tipo 2, sebbene il livello di evidenza per i primi sia più basso.

Individui con insufficienza renale cronica
Si definisce insufficienza renale cronica la presenza di un’alterazione strutturale o funzionale presente per più di 3 mesi. La classificazione dell’insufficienza renale si basa sulla velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) stimata con formula CKD-EPI e sull’albuminuria (albuminuria/creatininuria spot). Nei pazienti con insufficienza renale la malattia cardiovascolare è la principale causa di morbidità e mortalità; pertanto, si raccomanda in tutti i pazienti una valutazione appropriata sia per l’identificazione della MaCAs che per la progressione della malattia renale (I, C). I pazienti senza MaCAs o diabete mellito, ma con insufficienza renale cronica moderata, sono da considerarsi ad alto rischio cardiovascolare; i pazienti senza MaCAs o diabete mellito, ma con insufficienza renale cronica grave, sono da considerarsi a rischio cardiovascolare molto alto (Figura 1 e Tabella1). Nei pazienti dializzati la gestione dei fattori di rischio cardiovascolare può essere come quella degli altri individui con insufficienza renale cronica, considerando, però, le possibili complicanze caratteristiche di questo stadio di malattia.

Individui con particolari comorbidità
Sia la fibrillazione atriale che l’insufficienza cardiaca sono associate ad un rischio aumentato di malattia cardiovascolare, così come la presenza dei classici fattori di rischio per MaCAs aumenta il rischio di sviluppare tali patologie. Si raccomanda, pertanto, di valutare la presenza di comorbidità cardiovascolari che, qualora presenti, dovrebbero essere curate per migliorare i sintomi e la prognosi in tutti i pazienti, sia con fibrillazione atriale (I, B) che con insufficienza cardiaca (I, A). Nei pazienti con un’insufficienza cardiaca di natura ischemica il rischio di malattia cardiovascolare è molto alto e giustifica l’attuazione di un regime terapeutico dei fattori di rischio, come negli individui in prevenzione secondaria per MaCAs. Nei pazienti oncologici c’è una sovrapposizione tra i fattori di rischio per neoplasia e MaCAs. Il rischio cardiovascolare in questi pazienti dipende anche dall’utilizzo di farmaci cardiotossici (sia chemioterapia che radioterapia); pertanto, è raccomandato il monitoraggio della funzionalità cardiaca sia con esami di laboratorio che strumentali, prima, durante e dopo tali terapie (I, B). Nei pazienti ad alto rischio – che hanno ricevuto alte dosi di antracicline, anche in combinazione con radioterapia – può essere presa in considerazione la cardioprotezione (IIb, B). L’identificazione dei fattori di rischio e l’ottimizzazione del profilo di rischio cardiovascolare è raccomandato in tutti i pazienti oncologici in trattamento (I, C).
I pazienti con Bronco-Pneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) hanno un rischio 2-3 volte più alto di malattia cardiovascolare rispetto agli individui della stessa età, molto probabilmente come causa dell’infiammazione sistemica e dello stress ossidativo secondari che causano rimodellamento e rigidità vascolare, aterosclerosi e inducono uno stato protrombotico. Tenendo conto che la presenza della BPCO può influenzare l’accuratezza dei test diagnostici per malattia cardiovascolare, l’identificazione della MaCAs e dei rispettivi fattori di rischio è raccomandata in tutti i pazienti (I, C). L’utilizzo dei farmaci per BPCO (anti-muscarinici e anti-β-adrenergici a lunga durata d’azione) non sembra essere correlato allo sviluppo di eventi avversi cardiovascolari. La presenza di una malattia infiammatoria (soprattutto l’artrite reumatoide, ma anche la psoriasi e la spondilite anchilosante) aumenta il rischio di malattia cardiovascolare sia nelle riacutizzazioni che nella fase cronica; la valutazione del rischio di malattia cardiovascolare può essere considerato negli individui adulti con tali patologie (IIb, B). La stima del rischio cardiovascolare degli individui con artrite reumatoide dovrebbe, inoltre, essere moltiplicata per un fattore 1.5 (IIa, B). Ad eccezione della specifica terapia antinfiammatoria, la gestione della MaCAs dovrebbe seguire gli stessi principi degli individui considerati ad alto rischio di malattia cardiovascolare. I pazienti con ipercolesterolemia familiare che hanno valori molto elevati di colesterolo sono da considerarsi ad alto rischio cardiovascolare e dovrebbero, pertanto, ricevere un’adeguata valutazione ed uno specifico approccio terapeutico (Figura 1 e Tabella 1).

Sono, inoltre, associate ad un aumentato rischio di MaCAs:
• l’emicrania, soprattutto se con aura; la sua presenza dovrebbe essere tenuta in considerazione nella valutazione del rischio di malattia cardiovascolare e la terapia contraccettiva combinata dovrebbe essere evitata nelle pazienti con emicrania con aura (IIb, B);
• i disturbi del sonno o una durata anomala del sonno; negli individui con MaCAs, obesità e ipertensione è raccomandata una valutazione per i disturbi del sonno (I, C);
• i disturbi psichiatrici; si raccomanda, pertanto, di considerare la loro influenza sulla stima del rischio cardiovascolare (I, C). Inoltre, lo sviluppo di malattia cardiovascolare è associato ad un rischio 2-3 volte maggiore di malattia psichiatrica; pertanto, si dovrebbe eseguire una valutazione almeno 2-4 volte all’anno.

Nelle femmine con una storia di pre-eclampsia e/o ipertensione indotta dalla gravidanza dovrebbe essere considerata la valutazione periodica per ipertensione arteriosa e diabete mellito (IIa, B); nelle femmine con storia di sindrome dell’ovaio policistico o diabete mellito gestazionale dovrebbe essere considerata la valutazione periodica per diabete mellito (IIa, B); nelle femmine con storia di aborto può essere considerata la valutazione per ipertensione arteriosa e diabete (IIb, B). Nei maschi con disfunzione erettile dovrebbe essere considerata la stima del rischio di malattia cardiovascolare (IIa, C).

Modificatori del rischio cardiovascolare

Si definisce ‘modificatore del rischio’ un fattore o una caratteristica dell’individuo che può influenzare la stima del rischio cardiovascolare. Un modificatore del rischio può essere considerato utile se ne migliora la predittività, l’impatto sulla salute è evidente, è disponibile nella pratica clinica, le evidenze disponibili non sono influenzate dal bias di pubblicazione e i dati sono disponibili sia per aumento che per una riduzione del rischio. La valutazione della presenza di un modificatore del rischio assume ancora più rilevanza negli individui in cui la stima del rischio è vicino ai valori soglia per la decisione terapeutica.

Tra i modificatori del rischio:
• dovrebbe essere considerato lo stress (IIa, B), in quanto modifica il rischio di malattia cardiovascolare ed è associato allo sviluppo e la progressione della MaCAs;
• la valutazione del contenuto di calcio coronarico può essere considerata negli individui in cui la stima del rischio cardiovascolare è ai limiti dei valori soglia decisionali (IIb, B); quando questa metodica non è disponibile, si dovrebbe considerare il doppler carotideo per la ricerca di placche (IIb, B);
• dovrebbe essere considerata la correzione della stima del rischio per i diversi gruppi etnici (IIa, B): può essere, infatti, presente una variabilità nei fattori di rischio per MaCAs, in quanto in Europa molti individui hanno origini da Paesi esteri. [6] Non è raccomandata la ricerca routinaria di altri potenziali modificatori del rischio cardiovascolare – punteggi di rischio genetici, marcatori ematici o urinari, test vascolari diversi da quelli sopra elencati – (III, B).

Bisogna, però, tenere in considerazione:
• la fragilità come condizione multiparametrica, indipendente dall’età e dalla multimorbidità che rende l’individuo più vulnerabile all’azione di fattori di stress; in tal senso, la fragilità è un potenziale modificatore del rischio cardiovascolare;
• la presenza di familiarità per MaCAs: essa rappresenta un semplice indicatore di rischio cardiovascolare, anche se migliora solo marginalmente la stima del rischio;
• la presenza di un basso status socioeconomico e di stress lavorativo, in quanto sono indipendentemente associati allo sviluppo di MaCAs in entrambi i sessi;
• l’esposizione all’inquinamento ambientale dell’aria e del suolo, in quanto è un potenziale modificatore del rischio cardiovascolare; i pazienti a rischio cardiovascolare (molto) alto possono essere incoraggiati ad evitare una lunga esposizione agli inquinanti (IIb, C), così come la valutazione del rischio cardiovascolare può essere considerata nelle zone in cui gli individui sono esposti per lungo tempo ad alti livelli di inquinanti (IIb, C).

Si raccomanda, inoltre, di attuare misure per ridurre l’inquinamento atmosferico per ridurre la mortalità e la morbilità causata dalla malattia cardiovascolare (I, C).

Modifiche dello stile di vita

Attività fisica
È associata in modo inversamente proporzionale all’incidenza di diabete mellito tipo 2, alla morbidità e alla mortalità sia cardiovascolare che per ogni causa, indipendentemente dall’età o dal sesso.
L’attività fisica aerobica può essere lieve – camminata (< 4.7 km/h) o lavori domestici di lieve intensità –, moderata – camminata (4.1-6.5 km/h), biciletta (15 km/h), dipingere/decorare, passare l’aspirapolvere, giardinaggio, golf, tennis (in coppia), ballo in sala, aerobica in acqua – o vigorosa – marcia, jogging, corsa, bicicletta (> 15 km/h), nuoto, tennis (singolo).

Per ridurre la mortalità cardiovascolare, e per ogni causa, e la morbidità:
• è raccomandata l’esecuzione di attività fisica aerobica per gli adulti di tutte le età (I, A);
• è raccomandato ridurre il tempo in posizione seduta e di praticare almeno attività fisica lieve durante il giorno (I, B).

Gli esercizi di resistenza, associati all’attività fisica aerobica, sono raccomandati per ≥ 2 volte a settimana per ridurre la mortalità per ogni causa (I, B).

Alimentazione
L’alimentazione influisce sul rischio cardiovascolare principalmente attraverso i fattori di rischio. Una dieta sana (Mediterranea o similare) è raccomandata in tutti gli individui per ridurre il rischio cardiovascolare (I, A).

Si raccomanda, inoltre, di:
• sostituire grassi saturi con grassi insaturi per ridurre il rischio di malattia cardiovascolare (I, A);
• ridurre l’introduzione di sale per ridurre la pressione arteriosa ed il rischio di malattia cardiovascolare (I, A)>;
• di assumere uno schema dietetico basato su prodotti a base vegetale, ricchi di fibre – grano intero, frutta, verdura, legumi e noci – (I, B);
• ridurre l’assunzione di alcol ad un massimo di 100 g a settimana (I, B);
• assumere pesce, preferibilmente ricco di Omega 3, almeno una volta a settimana e ridurre l’assunzione di carne processata (I, B);
• ridurre l’assunzione di zuccheri liberi ad un massimo del 10% del totale delle calorie assunte (I, B).

L’assunzione di 3-4 tazzine di caffè probabilmente non è dannosa, mentre l’assunzione di più di 9 al giorno è associata ad un aumentato rischio di mortalità per MaCAs.

Riduzione del peso corporeo
La restrizione calorica è alla base del calo ponderale, ma l’attività fisica è essenziale per prevenire l’aumento di peso. Tra le diete ipocaloriche abbiamo quelle con lo scopo di:
• ridurre il rischio di MaCAs (Mediterranea o similari);
• modificare l’introito di grassi e carboidrati;
• preservare la massa muscolare magra e stimolare la sazietà (dieta iperproteica);
• concentrarsi su specifici gruppi alimentari (frutta e verdura);
• ridurre l’apporto calorico per specifici periodi di tempo (digiuno intermittente).

Tutte queste diete forniscono generalmente la stessa riduzione di peso e l’effetto tende a diminuire dopo 12 mesi, ad eccezione della dieta Mediterranea, i cui effetti tendono a permanere nel tempo.
Negli individui sovrappeso o obesi è raccomandata una riduzione di peso per ridurre la pressione arteriosa, i livelli di colesterolo ed il rischio di diabete mellito tipo 2 e, quindi, per migliorare il profilo di rischio cardiovascolare (I, A). Per raggiungere tale riduzione di peso si raccomanda una dieta sana (I, A). La chirurgia bariatrica dovrebbe essere considerata negli individui obesi ad alto rischio, in cui le modifiche dello stile di vita non hanno garantito una riduzione di peso duratura (IIa, B). In Europa sono stati approvati alcuni farmaci da aggiungere alla dieta per perdere peso (orlistat, naltrexone/bupropione, alte dosi di liraglutide); tali farmaci possono essere utilizzati in casi specifici, tenendo conto dei possibili effetti collaterali.

Trattamento dei disturbi psichiatrici
I disturbi psichiatrici sono associati ad un rischio aumentato di malattia cardiovascolare e ad una prognosi peggiore, così come la somministrazione di un trattamento specifico ne riduce il rischio. Nei pazienti con disturbi psichiatrici e MaCAs si raccomanda una valutazione multidisciplinare (I, B); sono necessarie un’attenzione ed un supporto particolari per migliorare l’aderenza alle modifiche dello stile di vita e ai regimi terapeutici (I, C); i pazienti con stress dovrebbero seguire un percorso di psicoterapia per migliorare gli obiettivi cardiovascolari e ridurre l’impatto dei sintomi da stress (IIa, B). I pazienti con cardiopatia ischemica e depressione moderata-grave dovrebbero essere valutati per iniziare il trattamento con gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) (IIa, B). Nei pazienti con depressione maggiore e insufficienza cardiaca, gli SSRI, gli inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina (SNRI) e gli antidepressivi triciclici non sono raccomandati (III, B), in quanto associati ad un rischio aumentato di morte per cause cardiache e per ogni causa. Alcuni farmaci per le malattie psichiatriche sono associati con un rischio aumentato di morte cardiaca improvvisa.

Trattamento dei fattori di rischio cardiovascolare

Colesterolo
Prima di iniziare il trattamento farmacologico è necessario escludere la presenza di cause secondarie di dislipidemia (ipotiroidismo, abuso di alcol, diabete mellito, sindrome di Cushing, malattie epatiche o renali, uso di farmaci) ed intraprendere delle modifiche dello stile di vita comprendenti anche una dieta congrua. Tra i farmaci per il trattamento della dislipidemia abbiamo: gli inibitori della 3-idrossi-3-metilglu- taril-coenzima A (statine), i fibrati, le resine sequestranti gli acidi biliari (colestiramina), gli inibitori selettivi dell’assorbimento del colesterolo (ezetimibe) e gli inibitori della proteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 (iPCSK9 – alirocumab, evolocumab). Questi ultimi sono stati recentemente introdotti nella pratica clinica per la loro efficacia nel ridurre notevolmente sia i livelli di C-LDL che il rischio di MaCAs, ma non la mortalità cardiovascolare o per tutte le cause (Tabella 3, Figure 4 e 5) [7-11]. Altri due farmaci sono stati recentemente approvati per il trattamento delle dislipidemie: l’acido bempedoico (inibitore orale della sintesi del colesterolo) e l’inclisiran (RNA che inibisce la traduzione della proteina PCSK9).
La prescrizione di una statina al più alto dosaggio tollerato è raccomandata per raggiungere i valori target di C-LDL specifici (I, A). Se i valori target non sono raggiunti con la sola statina, si raccomanda l’associazione di ezetimibe (I, B) o della colestiramina (IIb, C). Il trattamento con statine nei pazienti anziani (≥ 70 anni) con MaCAs segue le stesse raccomandazioni dei pazienti più giovani (I, A) e può essere considerato in prevenzione primaria nei pazienti anziani ad alto rischio (IIb, B). I dosaggi iniziali di statine devono essere ridotti in presenza di insufficienza renale e/o di potenziali interazioni farmacologiche (I, C). Nelle donne in età fertile che stanno considerando la gravidanza o che non usano un’adeguata contraccezione non è raccomandata la terapia con statine (III, C).

Riguardo agli iPCSK9, nei pazienti che non abbiano raggiunto i valori target di C-LDL nonostante la terapia massimale con statina ed ezetimibe, la loro associazione:
• è raccomandata in prevenzione secondaria (I, A);
• è raccomandata nei pazienti con ipercolesterolemia familiare a rischio molto alto (I, C);
• può essere considerata in prevenzione primaria nei pazienti a rischio molto alto che non siano affetti da ipercolesterolemia familiare (IIb, C).

Nei pazienti con intolleranza alla statina si dovrebbe considerare l’utilizzo di ezetimibe (IIa, B) o può essere considerata l’aggiunta di un iPCSK9 (IIb, C).
Nei pazienti ad alto rischio con ipetrigliceridemia (> 200 mg/ dL) le statine sono raccomandate come farmaco di prima scelta (I, A). L’aggiunta dei fibrati può essere considerata nei pazienti con valori target di C-LDL e ipertrigliceridemia(IIb, B). L’aggiunta degli Omega-3 può essere considerata nei pazienti ad alto rischio con valori di trigliceridi > 135 mg/dL nonostante un adeguato stile di vita e la terapia con statina (IIb, B).

Tabella 3. Caratteristiche degli inibitori della proteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 (iPCSK9)


Figura 4. Efficacia di Alirocumab. Adattata da Robinson JG et al, N Engl J Med 2015;372(16):1489-99 e Schwartz GG et al, N Engl J Med. 2018;379(22):2097-107.


Figura 5. Efficacia di Evolocumab. Adattata da Sabatine MS et al, N Engl J Med 2017;376(18):1713-22.


Ipertensione arteriosa
Nei pazienti con valori normali-alti di pressione arteriosa o con ipertensione arteriosa sono raccomandate le modifiche dello stile di vita (I, A). L’inizio del trattamento farmacologico è raccomandato:
• nei pazienti con ipertensione arteriosa stadio ≥ 2 (I, A)
• nei pazienti con ipertensione arteriosa stadio 1, tenendo in considerazione il rischio assoluto cardiovascolare, la stima del beneficio a vita e la presenza di danno d’organo bersaglio (I, C).

L’iniziale obiettivo terapeutico raccomandato è di raggiungere valori < 140/90 mmHg in tutti i pazienti; successivamente, gli obiettivi sono specifici per età e comorbidità (I, A) (Tabella 1). Si raccomanda di iniziare il trattamento con una combinazione di due farmaci (preferibilmente in una singola compressa), eccetto che nei pazienti molto anziani (≥ 80 anni), fragili e quelli con ipertensione arteriosa stadio 1 (soprattutto se PAS < 150 mmHg) a basso rischio (I, B). La combinazione preferibile è quella di un inibitore del sistema renina-angiotensina (ACE-inibitore o sartano) con un calcio-antagonista o un diuretico(I, A).
Se non vengono raggiunti i valori target, si raccomanda di aggiungere un terzo farmaco (ACE-inibitore o sartano + calcio antagonista + diuretico), preferibilmente in un’unica compressa (I, A). Se i valori target non sono ancora raggiunti, si raccomanda di aggiungere lo spironolattone (I, B). La combinazione di due inibitori del sistema renina-angiotensina non è raccomandata (III, A). Dopo aver raggiunto il controllo dell’ipertensione arteriosa, la visita di controllo deve essere almeno annuale e deve includere una valutazione dei fattori di rischio, della presenza di danni d’organo bersaglio e deve rafforzare l’aderenza alle modifiche dello stile di vita.

Diabete mellito
Si raccomandano modifiche dello stile di vita comprendenti la sospensione del fumo, una dieta ricca di fibre e povera di grassi saturi, attività fisica aerobica e attività fisica (I, A). Si raccomanda una riduzione dell’introito calorico per ridurre il peso corporeo o prevenire l’aumento di peso (I, B). La metformina:
• è raccomandata come prima linea di trattamento nei pazienti senza MaCAs, insufficienza renale cronica o insufficienza cardiaca (I, B);
• in assenza di controindicazioni, dovrebbe essere considerata nei pazienti con diabete mellito tipo 2 e MaCAs (IIa, B).

Recentemente sono stati introdotti nella pratica clinica due categorie di farmaci, gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (iSGLT2) e gli agonisti del recettore GLP1 (GLP1-RA), anche per la loro efficacia nel ridurre il rischio di eventi cardiovascolari in specifiche categorie di pazienti (Tabelle 4 e 5, Figure 6 e 7). [12,13]

In particolare, gli iSGLT2 o GLP-1RA:
• sono raccomandati nei pazienti con diabete mellito tipo 2 e MaCAs per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari e cardiorenali (I, A);
• possono essere considerati nei pazienti con diabete mellito tipo 2 e danno d’organo bersaglio per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari e la mortalità (IIb, B);
• dovrebbero essere considerati nei pazienti con diabete mellito tipo 2 senza MaCAs, insufficienza renale cronica o insufficienza cardiaca sulla base del rischio stimato futuro di eventi cardiovascolari e cardiorenali (IIa, B).

Gli iSGLT2:
• sono raccomandati nei pazienti con diabete mellito tipo 2 e insufficienza renale cronica per migliorare il rischio di MaCAs e degli eventi cardiorenali (I, A);
• sono raccomandati nei pazienti con diabete mellito tipo 2 e scompenso cardiaco a ridotta frazione di eiezione per ridurre il rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco e di morte per cause cardiovascolari (I, A).

Tabella 4. Caratteristiche degli iSGLT2


Tabella 5. Caratteristiche degli GLP1-RA


Figura 6. Efficacia e sicurezza degli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (iSGLT2). Adattata da Zelniker TA et al, Lancet 2019;393(10166):31-9.


Figura 7. Efficacia degli agonisti del recettore GLP1 (GLP1-RA). Adattata da Kristensen SL et al, Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7(10):776-85.

Terapia antitrombotica e antinfiammatoria
Tra i farmaci antiaggreganti più largamente utilizzati abbiamo l’acido acetilsalicilico (ASA) (inibitore ciclossigenasi) e il clopidogrel, prasugrel e ticagrelor (inibitori del recettore P2Y12).[14,15] Tra gli altri farmaci studiati abbiamo gli inibitori della glipoproteina IIbIIIa (abciximab, eptifibatide e tirofiban) e gli inibitori delle fosfodiesterasi (cilostazolo, dipiridamolo). Recentemente è stato anche valutato l’uso di basse dosi di rivaroxaban (inibitore del fattore X attivato), da solo o in associazione all’aspirina, per la riduzione degli eventi cardiovascolari in pazienti con MaCAs nota (Tabella 6 e Figura 8) [16]. In prevenzione primaria la terapia con basse dosi di ASA può essere considerata nei pazienti con diabete mellito a rischio cardiovascolare alto o molto alto, in assenza di chiare controindicazioni (IIb, A). Negli individui a rischio cardiovascolare basso/moderato, invece, la terapia antiaggregante non è raccomandata per l’aumentato rischio emorragico (III, A).
Tabella 6. Caratteristiche del rivaroxaban.


Figura 8. Efficacia di Rivaroxaban per la riduzione degli eventi cardiovascolari in pazienti con MaCAs nota. Adattata da Eikelboom JW et al, N Engl J Med 2017;377(14):1319-30.

Per la prevenzione secondaria della malattia cardiovascolare, in generale, sono raccomandate l’ASA 75-100 mg (I, A) o il clopidogrel 75 mg, in caso di intolleranza ad ASA (I, B).

In particolare, nella malattia coronarica:
• ASA è raccomandato nei pazienti con pregresso infarto del miocardio o pregressa rivascolarizzazione miocardica (I, A) e può essere considerato nei pazienti con evidenza di placche coronariche alla coroTC in assenza di anamnesi di pregresso infarto del miocardio o pregressa rivascolarizzazione miocardica (IIb, C);
• la doppia terapia antiaggregante con un inbitore P2Y₁₂ (preferibilmente prasugrel o ticagrelor) in associazione ad ASA è raccomandato per 12 mesi, a meno che non siano presenti controindicazioni – rischio di sanguinamento – (I, A);
• nei pazienti con sindrome coronarica cronica sottoposti a PCI in elezione è raccomandata l’aggiunta di clopidogrel 75 mg (prasugrel e ticagrelor possono essere considerati in caso di interventi complessi) ad ASA per 6 mesi dopo lo stenting coronarico, indifferentemente dal tipo di stent, a meno che non sia necessaria una durata minore (1-3 mesi) per il rischio o il verificarsi di un sanguinamento a rischio di vita (I, A);
• l’aggiunta ad ASA di un secondo farmaco antitrombotico (inbitore P2Y₁₂ o basse dosi di rivaroxaban – 2.5 mg bid –) per la prevenzione secondaria a lungo termine, in assenza di un alto rischio di sanguinamento, dovrebbe essere considerata nei pazienti ad alto rischio di eventi ischemici ricorrenti (IIa, A) e può essere considerata nei pazienti a rischio moderato di eventi ischemici ricorrenti (IIb, A).

Nella malattia cerebrovascolare:
• nei pazienti con ictus o TIA non-cardioembolico è raccomandata la terapia con ASA, con dipiridamolo + ASA o con clopidogrel (I, A);
• nei pazienti con ictus minore o TIA (Figura 9), la doppia terapia con ASA e clopidogrel o con ASA e ticagrelor, per 3 settimane dopo l’evento acuto, dovrebbe essere considerata (IIa, A).

Figura 9. Efficacia e sicurezza di Clopidogrel + ASA nei pazienti con ictus minore o attacco ischemico transitorio ad alto rischio. Adattata da SC Johnston et al, N Engl J Med 2018;379:215-25.

Nell’arteriopatia degli arti inferiori:
• la terapia antiaggregante è raccomandata nei pazienti sintomatici (I, C);
• la doppia terapia antiaggregante per 1 mese è raccomandata solo dopo una procedura interventistica (indifferentemente dal tipo di stent usato);
• può essere considerata la terapia con aspirina 100 mg e con rivaroxaban 2.5 mg bid nei pazienti con diabete mellito e arteriopatia sintomatica cronica (IIb, B);
• la terapia antiaggregante non è raccomandata nei pazienti asintomatici.

La terapia con inibitori di pompa protonica è raccomandata nei pazienti che ricevono terapia antiaggregante ad alto rischio di sanguinamento gastrointestinale (I, A). Gli inibitori di pompa protonica che inibiscono CYP2C19 (omeprazolo e esomeprazolo) possono ridurre la risposta farmacodinamica al clopidogrel; pertanto, la cosomministrazione di questi due farmaci non è raccomandata, sebbene tale interazione non sembri inficiare il rischio di eventi ischemici. La colchicina a basse dosi (0.5 mg al giorno) può essere considerata in prevenzione secondaria della malattia cardiovascolare, soprattutto se i fattori di rischio non sono controllati sufficientemente o in caso di un evento ricorrente durante terapia ottimale (IIb, A).

Fumo di sigaretta
Data l’associazione con la MaCAs, si raccomanda l’astensione dal fumo di tabacco (I, A) indipendentemente dal verificarsi di un aumento di peso (I, B). Nei fumatori ai quali è fornito un follow-up di supporto dovrebbe essere considerato l’uso di terapia suppletiva con nicotina, con vareniclina e bupropione, anche in combinazione (IIa, A). Evidenze recenti suggeriscono che l’uso della sigaretta elettronica è più efficace della terapia suppletiva con nicotina per smettere di fumare, anche se saranno necessarie più evidenze sul lungo termine e si dovrebbe evitare l’uso combinato con le sigarette.

Programmi di riabilitazione
Nei pazienti con MaCAs, dopo un evento cardiovascolare e/o un intervento di rivascolarizzazione, e nei pazienti con insufficienza cardiaca (soprattutto se a ridotta frazione di eiezione) si raccomanda la partecipazione ad un programma di riabilitazione cardiaca completo e multidisciplinare sotto controllo medico, per migliorare il rischio di ulteriori eventi (I, A). Per migliorare la partecipazione e l’aderenza ai programmi di riabilitazione dovrebbero essere usate delle specifiche metodologie – avvio del programma subito dopo la dimissione ospedaliera, visite di controllo, messaggi di promemoria – (IIa, B). Inoltre, per lo stesso obiettivo possono essere considerate la riabilitazione domiciliare e la telemedicina (IIb, B).

Conclusioni

Le raccomandazioni riportate nella presente Linea Guida si concentrano principalmente, ma non esclusivamente, sull’identificazione e sulla gestione dei fattori di rischio, sulla stima e sulla classificazione del rischio di malattia cardiovascolare nelle diverse categorie di individui. Gli obiettivi terapeutici dovranno essere individualizzati ed attuati tramite un procedimento graduale, tenendo conto. di tutti i fattori che possano modificare il rischio o inficiare la risposta ad uno specifico trattamento. Sebbene i clinici siano incoraggiati a tenere in considerazione le raccomandazioni presenti in questa Linea Guida, si deve precisare che la decisione definitiva sulla gestione del singolo individuo deve essere presa dal professionista medico, anche in accordo con il paziente e/o con la persona che se ne prende cura.